我的购物车

最新加入的商品

普通运营
暂无图片
  • 暂无图片

作为丙型肝炎病毒抑制剂的螺环化合物

申请号:
CN201210239748.8
专利权人:
广东东阳光药业有限公司
发明人:
张健存;张英俊;谢洪明;任青云;罗慧超;余天柱;谭玉梅;
专利类别:
发明专利
所属类目:
化工/材料/冶金/生物
权利状态:
有效
商品价格:
¥7,777,777.00
七弦琴官方服务:
七弦琴专利交割服务 ¥350.00
2020湾高赛 七弦琴自营
店 主:
13712165455
所在地:
广东省 珠海市
星 级:
弦 级:
1弦
客 服:
店铺动态评分
  • 描述相符

    5.0

  • 服务态度

    5.0

  • 物流服务

    5.0

资产商品

浏览记录

  基础信息

  牵头参赛单位:广东东阳光药业有限公司

  证照号码:914419007583367471

  单位类型:企业

  项目规模:成长型

  参赛团队负责人:薛亚萍

  参赛项目技术介绍

  核心技术介绍:1、现有技术背景情况

  1.1丙肝流行病学

  世界卫生组织(WHO)2016年4月份更新的数据显示,全球慢性HCV感染率约为1.1%,感染人数约1亿。全球80%的丙肝病毒感染发生在31个国家,其中6个国家(中国、巴基斯坦、尼日利亚、埃及、印度和俄罗斯)占所有感染病例的50%以上。HCV急性感染后有55%~85%的患者进展为慢性肝炎,感染后20年,一般人群肝硬化发生率为5%~15%,肝硬化患者失代偿年发生率为3%~4%,肝细胞癌(HCC)年发生率为2~4%。

  HCV包括至少6种基因型及多个亚型,Datamonitor2014年报道,基因1型在全球最为常见,其次为基因3、2和4型。在中国,基因1b和2a型较常见,其中以基因1b型为主(56.8%),其次为2型(24.1%)和3型(9.1%),未发现基因4型和5型,6型相对较少(6.3%),混合基因型少见(约2.1%),多为基因1型混合2型。

  1.2丙肝治疗现状

  针对HCV感染尚无有效的预防手段,临床主要的治疗方式是抗病毒治疗。目前,一系列含有DAA的药物组合相继在欧美等地获批上市。2017年起国家药品监督管理局(NMPA)相继批准达拉他韦、索磷布韦、丹诺瑞韦等10个药物上市,用于基因1型或全基因型慢性丙肝病毒感染的治疗。上述药物中,仅丹诺瑞韦为国产制剂,该产品仍需联合PR给药,仅适用于初治的非肝硬化的基因1b型丙肝患者。

  我国每年有55万名丙肝患者需要治疗,而得到有效治疗的患者仅有4万名,仍有约72%的丙肝患者未被确诊,有约73%的未治疗患者。虽然国内已批准多种进口DAA药物上市,但上述药物产能有限,价格高,基本为外企所垄断。国内对自主研发的新的全口服抗病毒药物依然有迫切的需求。

  2、现有市场情况

  2.1市场需求及成长空间

  2020年全球丙肝市场将达360亿美元,其中新兴市场为60亿美元。全球丙肝高发于东亚、南亚、北非、中东地区,其中,东亚和南亚地区人口密集,我国是全球丙肝患者最多的国家之一,丙肝病毒感染者约有1000万例。据沙利文研究显示,至2028年中国抗丙肝药物市场将达到470亿人民币的规模,相当于中国整体抗病毒药物市场的33%。

  2.2全球及中国抗HCVDAAs药物市场

  2011-2017年8月,FDA批准了11个抗丙肝病毒口服新药上市,有美国吉利德公司的索磷布韦(索华迪)、索磷布韦维帕他韦(夏帆宁)、来迪派韦索磷布韦(丙通沙)等先后上市,推动了2015年全球抗丙肝病毒药物市场达到了239亿美元的顶峰,其中吉利德公司占据了80%的份额比重。

  根据IMS的抗丙型肝炎病毒药物全球市场数据显示,近三年全球主要DAAs药物销售规模稳居在200亿美元以上,2016~2018年全球年销售额排名前三的均为吉利德的品种共占据67%以上的市场。

  2018年国内重点省市公立医院抗丙肝化药达到6.1亿元的市场规模,干扰素类药物仍然占据较大比重,进入公立医院的抗丙肝病毒口服新药仅占据2.37%。2018年国内重点省市公立医院抗丙肝病毒口服新药临床用药为1445万元,同比上一年增长了745.03%。8个药物中,TOP3品种占据了88.58%,另外占据了11.42%。相对于中国绝对庞大的丙肝人群来讲,中国DAA丙肝市场潜力巨大。

  3、项目技术内容

  3.1主要研究内容

  本项目严格按照化学1类新药的要求,做好筛选阶段(药物靶点的选择,活性化合物中心结构的确认以及化合物的优化),临床前研究(药学研究,药理毒理实验的药效、药代和安评研究),临床研究(获得临床批件,同时进入临床I期和临床II、III期),申报上市各阶段的工作。

  (1)化合物筛选

  充分利用药物化学和计算机辅助药物设计平台,参考阳性化合物进行结构改造,合成化合物开展药效、药代及初步毒理学评价,根据构效关系继续改构,得到候选化合物磷酸依米他韦。

  (2)药学研究

  CMC(Chemical,ManufacturingandControl)生产,为临床试验提供符合要求的临床样品;质量研究得出合格的产品:

  ①确定备选化合物,对化合物进行结构确证、工艺优化、盐型晶型筛选,达到公斤级水平;

  ②中控、中间体及API分析方法建立,形成原料药质量标准;

  ③制剂处方、工艺筛选和溶出方法考察,形成制剂质量标准;

  ④完成稳定性批、毒理批、临床批生产;

  ⑤原料药和制剂稳定性研究;

  ⑥对化合物不断地进行工艺摸索和优化,使之能连续多批次生产,工艺稳定,质量合格,产能合理,并建立技术转移顺畅、符合GMP标准、达到工业化生产规模的原料药和制剂产业化技术。

  (3)药理学和毒理学研究

  按照国家药品监督管理局化学1类新药临床前研究的要求和规范,对候选化合物完成药理毒理学研究,包括主要药效学实验、药代动力学研究、毒理学研究。

  ①主要药效学研究(作用机制、体外研究、体内动物模型评价)

  ②非临床药代动力学研究(吸收、分布、代谢、排泄)

  ③安全性评价(一般药理学研究、非临床毒代动力学研究、急性毒性试验、长期毒性试验、遗传毒性试验、生殖毒性试验)

  (4)临床申报

  完成所有的临床前研究,进行候选化合物申报资料的撰写,向国家药品监督管理局递交临床试验申请,获得临床批件并启动临床研究。

  (5)I期临床研究

  ①单剂量递增临床试验,随机、双盲、安慰剂对照、单剂量递增,评估不同剂量药物在健康志愿者中安全性、耐受性和药代动力学特性试验;

  ②连续给药临床试验,随机、双盲、安慰剂对照、连续给药,评估健康志愿者连续口服不同剂量药物的安全耐受性、药代动力学特性和PK/PD特性试验;

  ③食物影响因素试验,随机、两周期、两序列、交叉、单剂量、单一中心,评估食物对药物药代动力学特性影响的试验;

  ④药物-药物相互作用,评估不同靶点药物组合在受试者的安全性、耐受性以及药代动力学特性;

  ⑤啮齿类动物(SD大鼠)3个月和非啮齿类动物(Beagle犬)6个月长期毒理学研究。

  (6)II期临床研究

  评价磷酸依米他韦100mg与索非布韦400mg或磷酸依米他韦200mg与索非布韦400mg联合给药12周在基因1型慢性丙肝患者中的抗病毒活性和安全性。主要评价指标是治疗结束后12周(SVR12)实现“HCVRNA<LLOQ”的受试者百分比。次要终点指标是:治疗结束后4周、8周和24周时实现“HCVRNA<LLOQ”的受试者百分比(SVR4、SVR8、SVR24);在治疗期间实现“HCVRNA<LLOQ”的受试者百分比;在治疗期间首次实现“HCVRNA<LLOQ”的时间。

  (7)III期临床研究

  评价磷酸依米他韦100mg与索非布韦400mg联合给药12周在基因1型慢性丙肝患者中的抗病毒活性和安全性。主要评价指标是治疗结束后12周(SVR12)实现“HCVRNA<LLOQ”的受试者百分比。次要终点指标是:治疗结束后4周和24周时实现“HCVRNA<LLOQ”的受试者百分比(SVR4、SVR8、SVR24);在治疗期间和治疗结束后外周血循环中HCVRNA的药效动力学特征,以及HCVRNA(log10IU/mL)相对于基线的变化情况;病毒学失败的受试者百分比;在基线时、治疗期间和治疗结束后监测HCV病毒耐药情况。

  3.2技术路线

  如附件图。

  技术先进性:A、拥有自主知识产权

  依米他韦为广东东阳光药业有限公司拥有独立自主知识产权的化合物,目前已在中国、美国、欧洲、日本、东南亚等地申请PCT专利保护申请了专利,后续会在此基础上申请更多的专利来保护候选化合物。

  由于在中国内申请了专利保护,东阳光公司拥有各化合物在中国范围内的自主知识产权,其他任何机构和个人都不能开发上述系列化合物。

  B、新的作用机制

  HCVNS5A抑制剂抗病毒活性强、起效快,实践证明NS5A是极具开发前景的抗丙肝病毒靶点,它在调节病毒复制、颗粒装配、宿主相互作用和病毒致病机理上发挥重要功能。DAG181(依米他韦)特异性的作用于HCVNS5A蛋白,对HCV基因型1b,1a,2a均展示出非常良好的活性,可以特异性的抑制HCVRNA的复制,从国外同类药物的临床研究结果显示,独特的作用机制服药后几天就可以检测出HCVRNA表达水平的急剧降低,可以比传统的干扰素加利巴韦林(24-48周)起效周期更短,可以有效地清除HCV病毒。这种作用机制决然不同于现有的抗丙肝治疗药物,具有巨大的作用机制优势。

  C、具有显著的抗病毒疗效和良好的安全性

  磷酸依米他韦联合索磷布韦在HCV基因1型、无肝硬化患者中的II、III期临床试验结果显示,二者联合给药疗效显著(其中II期临床试验SVR12和SVR24均为98.4%,III期临床试验SVR12和SVR24分别为99.7%和99.4%),与其他NS5A抑制剂(达拉他韦、来迪派韦、维帕他韦)联合索磷布韦给药用于HCV基因1型无肝硬化患者的治疗效果相比,有效性相当,且整体临床研究结果显示,安全性和耐受性良好。

  D、药物经济学效益显著

  2017年起NMPA相继批准达拉他韦、阿舒瑞韦、艾尔巴韦格拉瑞韦复方等上市,但这些进口药物在中国价格相对高昂,此外,国内自主研发的抗HCVDAAs药物仅有丹诺瑞韦钠片(NS3/4A蛋白酶抑制剂)被批准上市,且需联合聚乙二醇干扰素/利巴韦林给药。东阳光开发的NS5A抑制剂依米他韦已经在人体临床上验证了与国外同类新药相当的有效性,对比国外抗丙肝药物将具有显著的药物经济学优势,极大节省卫生医疗费用,大大减轻医保支付负担和患者的用药经济压力。

  技术壁垒:首先依米他韦、为广东东阳光药业有限公司拥有独立自主知识产权的化合物,目前已在中国、美国、欧洲、东南亚等地申请PCT专利保护申请了专利,后续会在此基础上申请更多的专利来保护候选化合物。由于在中国内申请了专利保护,东阳光公司拥有各化合物在中国范围内的自主知识产权,其他任何机构和个人都不能开发上述系列化合物。

  从目前产品获批的情况看主要是国外的制药公司吉利德,施贵宝,艾伯维,以及默沙东公司,目前丙肝作为一种可以彻底治愈的传染病,国外的大的制药公司已经基本上停止了对丙肝的药物开发,且各大制药公司把市场的竞争转向了丙肝患者群体众多的中国,纷纷把抗丙肝药物在国内申请上市,并组建强大的销售推广团队抢占国内的丙肝市场。技术相对目前国内外的优势体现在依米他韦联合索磷布韦治疗抗丙肝针对是国内以基因1型的患者为主占53%丙肝人群,口服,一天给药一次,连续用药12周,且不需要联合干扰素或利巴韦林。有效率达到99%。而相对的施贵宝的达拉他韦联合阿舒瑞韦需要测试患者的初始耐药位点,且需要联合用药达到24周。杨森的西美瑞韦需要联合干扰素,目前这个药品虽然在国内已经获批由于给药方式还需要联合干扰素注射给药没有进行销售。默沙东的艾尔巴韦/格拉瑞韦片,艾伯韦的奥比帕利和达塞布韦及格卡瑞韦哌仑他韦片都含有蛋白酶抑制剂需要评估患者的肝纤维化分级,安全性比依米他韦联合索磷布韦要差,且奥比帕利和达塞布韦每天给药两次存在用药不方便。依米他韦联合索磷布韦与吉利德公司的来迪派韦索磷布韦片和索磷布韦维帕他韦片针对基因1型的丙肝患者疗效及安全性基本一样。目前继续针对丙肝患者进行临床开发的主要是国内公司如歌礼,凯因等。歌礼的抗丙肝化合物转自罗氏的NS3/4A蛋白酶抑制剂达诺瑞韦已经批准上市但需要联合干扰素和利巴韦林且需要加利托纳韦,由于有干扰素需要注射给药,给药不方便患者的依从性非常差,后面歌礼引进Presidio公司的PPI668开发的递交NDA的盐酸拉维达韦片还需要与蛋白酶抑制剂达诺瑞韦连用且需要加利托纳韦和利巴韦林由于药物成分较多临床副作用较大安全性交差。

  产品或技术成熟度:目前该项目已在工厂GMP车间进行多批次的原料药和制剂生产工艺重现验证,产品纯度达99%以上,满足生产和商业化要求,预计2020年第四季度获批上市,并进行市场销售。具体说明如下:

  1、原料药研究

  我公司经小试、公斤级、I期临床批、II期临床批、III期临床批和注册批生产对磷酸依米他韦的合成工艺进行了详细的研究,最终确定该工艺路线包括5步化学反应(Suzuki偶联反应、N-Boc基脱保护反应、碱化游离反应、缩合反应、成盐反应)和各步的制备工艺参数及过程控制标准。GMP放大和注册批生产结果表明,工艺有效、可重现且稳定。为了进一步证明磷酸依米他韦工艺的稳定性和各项参数的合理性,使生产所得中间体和成品质量符合拟定标准,我公司又在GMP车间对本品的生产工艺、关键步骤及关键工艺参数进行了验证,工艺验证批批量为22~24kg。验证结果表明关键工艺参数控制在规定范围内,产品质量均符合要求。因此从产品批量和质量方面都能满足商业化需求,产品成熟度高。

  2、制剂研究

  本品剂型为胶囊剂,制备工艺包含过筛、混合、胶囊填充、包装等工艺,工艺研究中主要对混合工艺进行考察,从而确定了混合工艺参数。临床申报阶段采用研究确定的处方和工艺生产了10mg和60mg两个规格各一批样品,样品的含量、有关物质、溶出度及溶出曲线检查结果以及稳定性试验结果表明本品质量可控且稳定性良好,表明确定的处方合理、工艺稳定可行、包装材料选择合理,样品质量稳定,I期临床研究过程中增加确定100mg处方并进行放大。目前已完成I期临床批、II期临床批、III期临床批、放大批生产,各生产步骤中间体均符合质量标准,成品的含量、有关物质、溶出度检测结果表明,本品质量可控、稳定。最终根据临床所需制定及拟上市批量,将100mg规格批量放大至12万粒,工艺稳定可控,产品质量符合要求,能满足上市商业化需求。


       联系人:孙明达,  邮箱:sunmingda@7ipr.com,  电话:18618174056,  微信:18618174056

为贯彻落实习近平总书记关于建设粤港澳大湾区的重要战略部署,党中央、国务院和广东省委、省政府关于推动高质量发展的重大决策要求,积极推进知识产权融入粤港澳大湾区建设,广东省市场监督管理局联合港、澳发起举办“粤港澳大湾区高价值专利培育布局大赛”。

“2020年粤港澳大湾区高价值专利培育布局大赛”由广东省市场监督管理局、香港特别行政区政府知识产权署、澳门特别行政区政府经济局、珠海市人民政府、东莞市人民政府主办,珠海市市场监督管理局、东莞市市场监督管理局、横琴国际知识产权交易中心承办。

粤港澳大湾区是继美国纽约湾区和旧金山湾区、日本东京湾区之后的世界第四大湾区。建设粤港澳大湾区,是习近平总书记亲自谋划、亲自部署、亲自推动的国家战略,是新时代推动形成全面开放新格局的新举措,也是推动“一国两制”事业发展的新实践。举办“粤港澳大湾区高价值专利培育布局大赛”是推进内地和港澳科技创新创业创造交流合作的重要举措与尝试。

通过举办粤港澳大湾区高价值专利培育布局大赛(简称“湾高赛”),倡导高价值专利培育布局理念,展现高价值专利培育布局成果,树立高价值专利培育布局标杆,引导带动一批创新主体积极开展高价值专利培育布局工作;同时,通过大赛吸引高水平的创业团队和高成长性专利项目在粤港澳大湾区落地,为粤港澳大湾区的高质量发展提供支撑;通过广泛动员各类创新主体、知识产权服务机构、金融机构、风险投资机构参与大赛,营造粤港澳大湾区专利创新创业创造氛围,培育知识产权文化,引导全社会对高价值专利培育布局工作的关注和投入。

首届湾高赛(2019)初审通过项目438个,涵盖新一代信息技术、高端装备制造、绿色低碳、生物医药、数字经济领域、新材料、海洋经济、现代农业八大领域。初赛综合专家评审及网络投票结果,选出百强项目,其中内地项目83个,香港地区项目12个,澳门地区项目5个。复赛选出五十强(因两个参赛项目并列第50名,最终名单为51个项目)项目中,内地入围45个,香港地区入围4个,澳门地区入围2个。最终首届湾高赛决赛角逐出金奖、银奖、优秀奖、最佳分析评议奖、最具投资潜力奖等共计28个奖项。

11月12日,2020年第二届湾高赛以“高价值专利支撑大湾区高质量发展”为主题,在2019年粤港澳大湾区知识产权博览会上隆重启动。


余额支付
买家可使用账户"可用余额"进行支付

支付流程:订单支付 -> 支付方式 -> 可用余额

琴币支付
买家可使用账户"可用琴币"进行支付。

支付流程:订单支付 -> 支付方式 -> 使用琴币

微信支付
买家可使用"微信支付"进行支付

支付流程:订单支付 -> 支付方式 -> 微信支付 -> 微信扫描支付

支付宝支付
买家可使用"支付宝"进行支付

支付流程:订单支付 -> 支付方式 -> 支付宝 -> 支付宝扫描支付

银联支付
买家可使用账户"中国银联"进行支付 注:由于各家银行卡网上支付标准不同,可能导致个别大额支付过程中无法完成一次性全额支付

支付流程:订单支付 -> 支付方式 -> 中国银联 -> 选择个人/企业 -> 进入银联支付 -> 提交支付